生物仿制产品和制造商目前面临的限制

首席顾问Ash Ramzan最近接受了《欧洲医药评论》的采访,讨论了阻碍生物仿制药充分发挥其潜力的五个关键挑战。如果你错过了原文,你可以赶上以下:

在这篇文章中,Woodley BioReg的首席顾问Ash Ramzan博士讨论了阻碍生物仿制药充分发挥其潜力的yabo2021网页登录五个关键挑战。

欧洲药品管理局(EMA)将生物仿制药描述为“与另一种已批准使用的生物药品相似的生物药品”。1这种相似性与其他已注册和已建立的产品(称为参考药品)进行评估和建立。

就其本质而言,生物制药产品本质上是可变的,因此不能被称为“仿制药”——这是一个用于医药产品的术语,表示彼此之间的“相同”。然而,目前对生物仿制药还有其他几个术语,包括后续生物制剂(FOB)、后续蛋白质制剂(FOP)和后续入境生物制剂(SEB)。

生物制品明显比由相对简单的化学反应产生的药物制剂复杂得多。与小分子相比,生物产品的复杂性是由一些独特的因素造成的,包括:

  • 分子质量(通常为10kda或更多)
  • 组成(如蛋白质、碳水化合物、脂类、核酸、细胞碎片)
  • 高阶结构(呈现生物功能)
  • 复杂的制造操作、过程和控制
  • 配方,包括佐剂的使用。

鉴于生物制品的复杂性质和批对批的可变性,制造商和监管机构都同样理解并接受,由于所涉及的工艺的可变性,生产工艺、控制、限制和规格将会不同,并相应地设定期望。

生物仿制药的背景

在20世纪80年代末和90年代,一系列以生长激素和单克隆抗体(mAbs)为基础的生物产品被开发出来并成功注册。由于它们新颖、专有且通常复杂的制造工艺和应用,许多此类产品的知识产权受到各种专利的保护。

在同一时期,监管格局的变化包括在美国制定了特征良好(后更名为特征良好)生物制剂指南,在欧盟制定了可比性协议和等效协议。

虽然这些法规要求的改变主要是为了支持和促进生物制品生产工艺的改变,它们引发了生物化学桥梁概念的演变,综合分析(生物化学和生物物理)比较测试程序可以作为证明等价或相似的理由的一部分。

在知识产权保护期满后,其他公司已寻求生产和注册这些产品,从而推动了现有法规的完善和新法规的制定,其中包括除了高度相似的物理化学和生物特性外,还需要证明生物化学和生物物理等效性。

增加了兴趣

尽管生物仿制药在欧盟已经注册和批准使用了20多年,但最近的COVID-19危机提高了人们对这类产品的兴趣。虽然目前批准的许多分子都属于一两个治疗类别,但人们对结构日益复杂的生物仿制药的进一步潜力有越来越多的猜测和兴奋。

然而,目前批准的生物仿制药存在一些限制,以及多亚基、广泛翻译后修饰和含脂类产品可能增加的并发症和担忧。

五大障碍

1.围绕创新者分子的知识产权

考虑到通过临床研究和商业化开发新分子所需的时间和资源,企业希望在获得许可后获得投资回报是可以理解的。这通常是通过一段时间的市场排他性来实现的,通过保护知识产权来保证。

克服下一个挑战的困难是重大的,包括对生物分子结构和功能关系的详细理解。”

生物产品——如单克隆抗体、毒素和疫苗——在开发期间通常需要高得多的投资,因为它们的生产和使用时的相互作用很复杂。

药物分子通常是纯的,由特定的分子结构和分子式组成,与之不同的是,生物分子要复杂得多,并由它们的制造方式来定义——例如,使用细胞系、发酵和纯化过程等。

它们的性质取决于一系列生物分子(和不可避免的杂质)、降解产物和非活性分子的相对混合物和组合。在没有细胞库和制造操作细节的情况下复制这样的“汤”——例如工艺步骤、产量、损失等——如果没有创新者或原始制造商的详细知识,几乎是不可能的。这些信息通常是专有的,受到复杂的知识产权网络的保护,向监管机构披露的信息也很有限。

主要因为这个原因,不可能像制药业那样容易地重建复杂的生物分子,因此监管机构寻求定义其他方法,通过这些方法,根据它们的活性,而不是它们的详细结构、纯度和功能,它们可能被视为“相似”。

2.生物仿制药的可互换性、替代、切换和适应症外推的局限性

转换和替代是在药房层面提供替代产品的实践,使药剂师能够相应地决定和分配。这对于生物仿制药是不可能的,因为生物制剂(包括生物仿制药)的生产、纯化和配方的方式对产品的特性(包括治疗和任何不良副作用)起着重要作用。人们普遍认为,这一过程确定了生物产品的许多属性。

虽然在毒性方面的有效性和一般安全性是通过许可程序来保证的,但防止生物仿制药互换性的一个关键考虑因素是潜在的不必要的免疫原性。人体对潜在的“入侵者”的反应可能导致产生可能影响治疗效果的抗体,并可能导致需要进一步医疗干预的次级不良反应。

然而,随着对生物产品的作用机制的理解不断增长,在临床和处方阶段有可能实现一些有限的替代和互换性。应该指出的是,这种情况主要发生在单克隆抗体身上,因为与许多其他生物分子相比,单克隆抗体不那么复杂,因此其行为也更容易预测。目前尚不清楚这种做法是否会在药学层面成为可能。

3.复杂的多亚基或多模式生物制剂(如抗体-药物偶联物[adc]和疫苗)

虽然一些更复杂的生物分子被认为是“生物仿制药”——例如肉毒杆菌毒素,如肉毒杆菌毒素,Dysport等——这种相似性与生物效应有关,并具有与其他生物仿制药相同的切换和互换性限制。

一般来说,由于生物分子的内在变异性和复杂的结构-功能关系,业界和监管机构对包括疫苗和多亚单位分子在内的复杂生物制品的了解受到严重限制,对潜在风险的了解不够,无法减轻。

此外,尽管这些产品可以继续开发和注册,基于完整的数据补充,但目前还不可能注册任何一个创新产品作为生物仿制药。

4.注册数据要求,包括分析/生化、临床前和临床信息

仿制药的一个关键优势,以及它们快速增长和吸收的原因,是无需完整的临床开发规划就能注册它们。通常,只需要生物等效性和生物利用度数据。

生物仿制药的情况就没有这么简单了。考虑到生物制品的安全性和有效性有许多因素,其中许多影响无法完全或准确地确定在体外在研究中,通常需要进行一定程度的临床等效性或非劣效性研究,以证明生物仿制药与创新者具有等效性。

尽管有这些额外的负担,对于那些能够在无菌条件下制造、测试和表征这些复杂分子的制造商来说,生物仿制药的开发和注册仍然是一个有吸引力的命题。

5.其他未知因素

通常出现在以前没有发现或尚未确定问题的情况下,其他未知的考虑预计将在将来某个时候面临,并相应地加以解决。

生物仿制药是一种新兴的治疗手段,存在着许多未知之处。这使得定义监管标准和控制变得困难。然而,随着商业压力的持续,创新和降低产品成本的努力将见证该行业和监管机构继续寻找解决方案,以充分利用这些障碍和限制。

最终的想法

目前生物仿制药的批准无疑是一项重大成就,使更多的患者能够获得药物。在欧盟和全球范围内,生物仿制药的批准仍将是药物开发的一个里程碑。然而,伴随着这些成就而来的是更大的挑战。不仅要对目前已批准的产品保持勤奋和患者安全,而且要为日益复杂的生物产品开发生物仿制药注册包。

克服下一个挑战的困难是重大的,包括详细了解由一个以上的蛋白质分子、复杂的支链糖链、脂质双分子层组成的生物分子的结构和功能关系,以及核酸和细胞碎片的可能性。任何这些成分的质量或数量变化最多可能导致生物功能丧失,或在更严重的情况下可能导致严重和未知的不良事件。

根据我们目前对生物制品的了解,以及现有的最先进的分析方法,我们有可能开始规划一条道路,继续实现生物仿制药的早期成功。然而,毫无疑问,应该始终保持谨慎,以确保生物仿制药开发和患者安全之间的正确平衡。

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